COVID-19란 무엇인가?
COVID-19는 사람을 포함한 다양한 동물과의 접촉으로 인해 발생하는 질병으로 2019년 12월 중국에서 처음 발생한 것으로 보고가 되었다.
2020년 3월 11일 COVID-19에 대해 팬데믹(pandemic)으로 선언하였다.
아직까지 코로나의 원인 바이러스인 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)에 대한 부족한 정보와 지식으로 인해 이 바이러스에 대한 백신과 치료제가 없는 상태이다.
COVID-19의 원인 바이러스인 SARS-CoV-2는 베타코로나바이러스(betacoronavirus) 속에 속한다. 다른 호흡기 코로나바이러스와 마찬가지로 SARS-CoV-2는 respiratory droplets을 통해 주로 전염된다고 알려졌으며 fecal-oral transmission를 통한 전염 가능성 또한 제기되고 있다.
SARS-CoV-2의 평균 잠복기는 4-5일이며, 증상이 시작된 지 5-6일째 되는 날 숙주 세포 내에서 최고 수치에 도달하고, 감염자 중 97.5%가 11.5일 내에 이 바이러스에 의한 증상이 나타난다.
COVID-19 환자의 증상
일반적으로 열과 마른기침을 호소하며, 증상이 심한 경우에는 호흡 곤란, 근육통, 관절통, 두통, 어지럼증, 설사, 구토 등의 현상을 보인다. 이러한 증상이 8-9일 정도 지속되면 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)이 발생하며 ARDS가 악화되면 호흡부전(respiratory failure)으로 이어질 수 있다. 호흡부전으로 인한 COVID-19 사망자는 이 질병으로 인한 사망자의 70%를 차지한다.
SARS-CoV-2의 감염 기작
바이러스는 숙주 세포와의 결합을 통해 세포 내로 침투함으로써 질병을 유발한다. 선행 연구들로부터 SARS-CoV의 경우에 여러 세포(예: 기도의 상피세포(airway epithelial cells), 폐포 상피세포(alveolar epithelial cells), 혈관 내피 세포(vascular endothelial cells), 폐 내의 대식세포(macrophage)) 표면에 존재하는 안지오텐신-전환 효소 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)에 결합하여, 숙주 세포 내로 침입한다는 결과가 보고된 바 있으며, SARS-CoV와 유사한 SARS- CoV2 또한 동일한 침입 수용체(entry receptor)를 가지고 있기에 이 효소에 결합하여 숙주 세포 내로 침투할 것으로 생각되고 있다.
숙주세포의 ACE2와 결합하는 바이러스의 부위는 바이러스 표면에 위치한 왕관 모양의 스파이크 단백질(Spike protein, S protein)로 이 단백질은 S1과 S2라는 두 개의 하위 단백질로 구성되어 있다. S1 단백질은 아미노-말단 영역(amino-terminal domain)과 수용체-결합 영역 (receptor-binding domain, RBD)로 이루어져 있으며, S2 단백질은 융합 펩티드 영역(fusion peptide region, FP region)과 헵타드 반복 영역들(heptad repeat regions: HR1, HR2)로 이루어져 있다. SARS- CoV-2의 RBD와 SARS-CoV의 RBD는 아미노산 서열이 72% 일치하며, 3차 구조가 상당히 유사하지만 컴퓨터 시뮬레이션과 실험들을 통해 SARS-CoV-2의 RBD가 SARS-CoV의 RBD에 비해 ACE2에 대한 결합력이 높은 것을 확인한 바가 있기에 SARS-CoV-2의 전염성이 SARS-CoV보다 더 강할 것으로 생각되고 있다. S1 단백질의 RBD가 ACE2와 결합하면 SARS-CoV-2 비리온(virion)은 내포작용 (endocytosis)을 통해 세포의 엔도솜(endosome) 내로 들어가며, 그 후 융합 펩티드가 노출되어 숙주 세포의 막으로 삽입되고, S2 단백질의 H1과 H2가 서로 닿는 형태로 바이러스 막에 융합하여 숙주 세포 밖으로 방출된다.
이와 같은 SARS-CoV-2의 침입은 숙주 세포의 ACE2 수용체 또는 TMPRSS2 (transmembrane serine protease 2)라는 단백질과 바이러스 간의 결합을 방해함으로써 막을 수 있다 (그림 1). 현재 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)과 골수섬유증(myelofibrosis)를 치료하는 목적으로 각각 사용 중인 바리시티닙(baricitinib)과 록소리티닙(ruxolitinib)은 ACE2에 대하여 결합력이 있는 것으로 알려져 있으며, 이 중에서 록소리티닙은 2020년 중으로 COVID-19 치료 목적으로 임상시험이 진행될 예정이다. TMPRSS2 억제제의 대표적인 예로는 나파모스타트 메실산염 메실산염(nafamostat mesylate)과 카모스타트 메실산염(camostat mesylate)이 있다. 이 두 물질은 본 리뷰가 작성된 시점을 기점으로 아직까지 임상시험이 진행된 바 없지만, 카모스타트 메실산염의 경우에는 실험을통해 SARS-CoV-2가 폐 세포 내로 침투하는 것을 저하시키는 현상을 확인한 바 있기에 임상 시험에서도 동일한 효과를 가져다 줄 경우 COVID-19 치료제로 사용할 수 있을 것으로 생각되고 있다. COVID-19는 SARS-CoV-2와 숙주세포의 수용체의 결합을 방해하는 기작 외에도 과량의 수용성 형태의 ACE2를 체내에 전달함으로써 SARS-CoV-2의 감염을 저해할 수 있다. 이와 관련된 임상시험은 현재 아페이론(APEIRON)에서 개발한 “APN01”이라는 재조합된 ACE2를 사용하여 실험 중에 있다.
SARS-CoV-2에 의한 숙주 세포 내 염증 반응
SARS-CoV-2와 같이 세포변성 효과(cytopatic effect)를 일으키는 바이러스들은 숙주 세포 내에서 자신의 유전 물질을 복제하는 과정 중에 세포/ 조직을 손상시키거나 사멸시킴으로써 폐 손상과 더불어 국소 면역 반응을 일으킨다. 예를 들면 SARS-CoV는 기도 상피 세포 내에서 파이롭토시스(pyroptosis)를 유발함으로써 염증 반응을 증가시킨다. 체내 IL-1B의 수치 증가 현상은 파이롭토시스의 발생으로 인해 일어나는 현상 중 하나로 이러한 현상은 SARS-CoV-2 감염자에게서도 동일하게 관찰된다. 그 외에도 SARS-CoV-2 감염자 체내에는 높은 수치의 염증 유발성 사이토카인, 케모카인(chemokine), IFNγ, MCP1, IP-10 등의 물질이 존재한다. 이와 같은 물질들은 일반적으로 혈액에서부터 감염 부위로 대식세포와 단핵구(monocyte)를 이동시킴으로써 T 세포와 B세포가 면역반응을 일으켜 바이러스들을 제거하지만, 종종 면역 기능의 장애로 인해 사이토카인 폭풍(cytokine storm)이 발생하여, 오히려 역으로 염증이 악화됨으로써
프로테아제(protease)와 활성산소의 생산이 활발해지면서 여러 기관(예: 심장, 간, 신장 등)에 손상을 입혀 장기부전을 초래하기도 한다 (그림 2). 예를 들어, 폐에서 이러한 현상이 일어나면 미만성 폐포 손상(diffuse alveolar damage)이 일어나 폐의 가스 교환 효율이 낮아지며, 그 결과 혈중 산소 농도가 낮아져 호흡곤란이 일어난다. 이와 같은 장기부전은 노인(60세 이상) 및 동반 질환을 가진 환자들에게서 주로 발견되며, 18세 이하의 연령집단에서는 발생률이 6% 이하로 낮지만, COVID-19 환자 중 상당수(28%)가 사이토카인 폭풍으로 인해 사망한다. 사이토카인 폭풍으로 사망한 환자 혈장(blood plasma) 내에는 비정상적인 수치의 IL-2, IL-7, IL-10, 과립구 집락자극 인자(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), IP-10, MCP1, 대식세포 염증 단백질 1α (macrophage inflammatory protein 1α, MIP1α), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF)가 존재하였으며, 사망자의 말초 혈액(peripheral blood)에 사이토카인 폭풍을 일으키는 물질들을 분비하는 CD14+CD16+ 염증성 단핵구가 높은 수치로 존재하는 것을 확인한 바 있다.
이와 같은 제어되지 않은 면역 반응에 의한 장기 손상을 막기 위해 여러 종류의 면역제 치료법들이 개발 중에 있으며, 기존에 존재하는 물질들을 사용함으로써 SARS-CoV-2에 미치는 영향에 대해 실험 중에 있다. 현재 실험 중인 물질들의 예로 코르티코스테로이드(corticosteroid), 토실리주맙(tocilizumab), 사리루맙(sarilumab), 짐실루맙(gimsilumab), 렌질루맙(lenzilumab), 나미루맙(namilumab), 탈리도마이드(thalidomide) 등이 있으며, 이 중 탈리도마이드는 COVID-19 환자에게 사용하였을 때, 긍정적인 효과를 보였다. 그 외에도 사이토소브(cytosorb)를 이용하여 다양한 종류의 사이토카인, DAMPs, PAMPs를 흡수함으로써 이 물질들의 순환 수치를 감소 시켜 COVID-19에 의한 면역반응을 완화시키는 실험이 진행 중에 있다. TNF-길항 물질, 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 아지트로마이신(azithromycin) 등의 물질 또한 비정상적인 면역 반응을 조절하는 방법으로 제시되었지만, 아직까지 SARS-CoV 또는 COVID-19 환자에게 사용된 적 없다.
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