2020.04.11/랩미팅 논문 발표
오늘 제가 준비한 2017년 Cell Immunity에 출판 된
“ Local Modulation of Antigen-Presenting Cell Development after Resolution of Pneumonia Induces Long-Term Susceptibility to Secondary Infections” 입니다.
이 논문은 primary 폐렴 치료 후 Antigen-presenting cell이 modulation이 일어나면서 관련 전사인자 인자들의 (Blimp1, IRF4 등) 발현량 변화를 보이며 secondary pneumonia에 더 취약해지고 있음을 보여주고 있습니다.
Highlights
- Macrophages and DCs produced after severe primary pneumonia are functionally impaired
- TGF-b and Treg cells induce a tolerogenic differentiation program in these DCs
- These ‘‘paralyzed’’ DC express high amounts of Blimp 1 and low amounts of IRF4
- Expression of Blimp 1 in human DC correlates with outcome in ICU patients
<Result 정리>
1) Primary pneumonia에 걸린사람은 2ndpneu에 더 걸리기 쉽다.
2) 1stpneumonia 걸린 사람이 치료받고 나서 보니까 CD4 T cell priming이 defect!
--> 1stpneumonia recovery 이후 TGF-B 가 immunosuppression을 시키기 때문이지!
3) TGF-b가 Treg cell을 Inducing 해서 pneumonia-induced immunosuppreison에 관여하는 걸 발견
4) Macrophage & DC가 infection-cured mice에서 TGF-b를 produce!
5) Severe 1stpneumonia 이후에 새롭게 만들어지는 macrophage랑 DC는 paralyzed(기능을 잃음)
6) 2ndpneumonia 기간에 macrophage랑 DC는 cytokine을 만든다.
-->CD103+DCàIL-12 (IFN-gamma production에 관여 그리고 IL-12 is secreted by DC and macrophage and stimulates IFN-gamma production by ILC1, NK cells, and T cells; enhances NK cell and CTL mediated cytotoxicity; and promotes differentiation of Th1 cells)
--> Alveolar macrophageàTNF-alpha( involved in systemic inflammation)
--> CD 11b+ DCàIL-6(important cytokine in acute inflammatory responses that has both local and systemic effects)
7) 1stpneumonia 직후에DC의 transcriptional programming이 바뀐다!
--> DC의 surface marker(CD11c, CD24, MHC-2, DEC205, CD103, CD11b)
--> macrophage의 surface marker(F4/80, CD64, Ly6G, CD11c, CD11b)
--> DC와 M의 surface marker의 발현 변화x
그러나!! DC에서 immunogenic versus tolerogenic을 조절하는 중요한 전사인자는 변화가 일어남!
after clearance of infection—CD4 T cell 에게 항원제시하는 IRF4는 CD11b+DC와 CD 103 DC에서는 감소하고 DC에서 tolerogenic function을 하는 전사인자 Blimp1은 증가!
그러나, DC에서 발현하는 또다른 전사인자인 ID2(DC development에 관여)& IRF8(Pathogen에 immune response 관여) 는 변화x
☆ 중요!! DC에서는 IRF&Blimp1 이 변화 BUT!! Macrophage에 있는 전사인자들은 모두 변화x
8) Secondary inflammatory signal에 의해 DC programming은 locally mediated!!
목적: systemically acted pneumonia 이후에 signal이 DC의 programming에 관여하는지 알아보기위해서 primary pneumonia 직후 7일 동안 splenic DC의 phenotype과 function을 확인!!
★splenic을 본거는 systemically를 보기 위함!! ★
9) Primary pneumonia의 resolution 이후에 TGF-b가 macrophage와 DC programming에 기여!
10) Expression of Blimp1 in CD1c+ DC and Numbers of Treg Cells in Human Patients Suffering Systemic Inflammatory Response Syndrome
--> 우선 mice에서 DC의 reprogramming은 pathogen-driven이 아니라 inflammation의 secondary mediator에 의한것이라는 것을 지금까지 발견!
--> Blimp1+ CD1c DC는 aseptic SIRS같은 severe trauma patient 같이 secondary pneumonia에 취약한 환자에게도 발견
결론: trauma-induced severe inflammation을 겪고있는 환자들의 DCf를 보았더니 이 환자들이 가지고있는 circulating DC는 TNF-alpha, IL-6, IL-12를 Produce 하는 능력을 잃음
★최종결론: trauma patient의 circulating Treg cell의 frequency 와 number가 증가하면 이것도 trauma severity에도 다시 관련이 있다.★
◆기본 개념◆
1) CD4+human에서는BDCA-1/CD1c& mice에서는 CD11b integrin& transcription factor가 IRF4(antigen presenting capacity)
2) CD8+human 에서는 BDCA3/ mice 에서는 cd103 integrin& TF: IRF8
3) IRF4(antigen presenting capacity)
4) Blimp1(tolerogenic function)_B lymphocyte-induced maturation protein-1
5) Treg 은 IL-2랑 FOXP3가 필요함(p. 346 읽기)
-T reg: 조절 T세포는 주로 2차림프조직이나 염증부위에서 작용하며, TCR을 통해 특정 자기항원을 인식하거나 때로는 외부항원을 인지하기도 한다. 조절 T세포는 말초에서 항원과 결합했을 때 면역반응을 억제한다.
흉선에서 생성된 조절 T세포는 자기항원에 대한 면역반응을 조절하여 자가 면역질환을 억제하는데 특화되었을 것이고, 말초에서 생성된 조절 T세포는 면역계가 장내 세균이나 호흡기 알레르기 항원과 같은 외부항원과 지속적으로 만나게 되는 점막표면 등에서 인체에 무해한 외부항원에 대한 면역반응을 억제하는 역할을 할 것으로 추측하기도 한다.
6)IL-2는 t cell의 differentiation을 Promote하고 IL-2는 transcription factor인 STAT5를 activation 시켜주는데 STAT5가 FOXP3의 발현을 증가시켜주는 역할을 가진다.
7) Tumor growth factor (TGF)-bis critical for tissue healingafter injury and is immunosuppressive
8) Immunologic toleranceis defined as unresponsiveness to an antigen that is induced by previous exposure to that antigen.
<Dendritic cell markers/수지상 세포 마커>
<Macrophage markers/ 대식세포 마커>
과학자 및 생명쟁이들 화이팅입니다!
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