Ch.9 T-cell-Mediated Immunity / 면역학 정리-1

[내가 속한 연구실은 매 방학 때 마다 연구실원 모두가 스터디 발표를 한다. 기존 랩미팅과 다른점은 면역학 교재를 선정하여 원하는 챕터를 선정한 이후에 교과서 내용을 기본적으로 공부하고 연구실 구성원 앞에서 발표를 하고 책에서 배운 내용보다 advance된 내용을 최신 논문을 통해서 발표를 해야한다. 그렇기때문에 곧 있을 스터디발표를 위해서 오늘 나는 매일같이 정리해서 올릴려고한다.] 

ch9. T-cell-Mediated Immunit에는 크게 4가지로 구성되어있다. 

 

1)     Development and function of secondary lymphoid organs—sites for the initiation of adaptive immune responses.

2)     Priming of naive T cells by pathogen-activated dendritic cells.

3)     General properties of effector T cells and their cytokines.

4)     T-cell-mediated cytotoxicity

 

시작하기 앞서서

- T cell은 thymus에서 primary development 하고나면 bloodstream으로 들어가고 2차 면역 기관에 도착하면 혈액에서 떠나고 림프조직을 통해서 이동하다가 다시 혈액으로 돌아온다. naive T cells이란 성숙한 recirculating T cell이 아직 특정 항원을 만나기 전을 뜻한다.

- Effector T cell이란 더이상의 분화과정이 필요하지않고 특정 항원을 만났을때 기능을 하는 T 세포를 뜻 한다. MHC 분자에 의해서 제시괴는 항원을 인지하고 모든 effector t cell은 host cell에 반응하지 pathogen에 반응하는 것이 아니다.

- Naïve t cell은 effector t cell의 다양한 class로 분화가 되며  CD8은 MHC class1 분자에 의해서 항원이 제시되고 naïve CD8 T cell 은 cytotoxic effector t cell로 분화되어 감염된 세포를 인지하고 죽인다. MHC class II molecules가 항원을 제시해주면 naïve cd4 t cell은 각기 다른 면역 기능에따라서 분화가 된다. Main CD4 effector subset은 TH1, TH2, TH17, and TFH 가 있으면 각자 target cell에 반응 하고 Treg cells은 면역반응을 억제한다.  

 

1) Development and function of secondary lymphoid organs—sites for the initiation of adaptive immune responses./적응면역의 시작을 위한 2차 면역기관의 기능과 발달

- 1차 면역 기관: thymus, bone marrow/ 2차 면역기관: lymph nodes, spleen, mucosa-associated lymphoid tissue(MALTs 예시: peyer’s patches in gut)&  적응면역 방응은 2차 면역기관에서 시작한다.

이 챕터의 목적: 2차 면역기관의 구조와 발달을 보고 연관성을 볼거다. 그리고 naïve t cell 이 blood에서 나와서 면역기관으로 어떻게 들어가는지 볼것이며 어떻게 dendritic cell이 antigen을 잡고 주변 림프기관으로 이동하는지와 어디서 항원을  T cell에게 제시하고 활성화시키는지 볼것임!

9-1 T and B lymphocytes are found in distinct locations in secondary lymphoid tissues./ 2차 면역조직에서 T 림프구와 B 림프구가 특정 장소에서 발견된다.

 2차 면역기관은 대략 비슷한 형태를 띄고있는데 B cell과 T cell이 집중적으로 있는 B cell zone& T cell zone이 존재한다. 물론, macrophage, dc, nonleukocyte stromal cell을 위한 공간도 있다.

spleen 에서는 white pulp라는 공간이 있는데 여기가 항원을 잡고 혈액으로 들어가기위한 공간이다.

white pulp는 marginal sinus에 의해서 red pulp와 경계되어진다. 순환하는 T cell과 B cell은 marginal sinus로 처음오게되고 혈액에 떠돌아다니는 항원과 intact microbe(바이러스, 박테리아)를 잡는거에 특화된다.

Marginal zone B cells은 재순환되지 않으며 macrophage와 B cell이 많다.

spleen에서는 pathogen이 macrophage에 의해서 marginal zone에서 잡히며 marginal zone B cells은 이 병원균에 대해 첫번째 반응을 선보인다. marginal sinus으로 부터 T&B 세포는 central arteriole로 이동을하고 여기서 central arteriole 주변에 위치한 T cell zone(=periarteriolar lymphoid sheath (PALS)) 그리고 B cell zone(=B cell follicles)으로 나뉜다.(주변부에 속한다.) some follicle은 germinal center을 가지는데 이거는 B 세포가 증식하고 somatic hypermutation을 하는 장소이다.

Somatic hypermutation: immunoglobulin variable region genes에서 point mutation의 증가된 비율로, 항원 자극 후에 일어나고 항체 다양성과 affinity를 증가시키기 위한 메커니즘으로써 작용한다.

B cell 과 T cell 지역에서 다른 세포들도 발견된다. B cell zone은 follicular dendritic cells(FDCs)라는 네트워크를 가지는데 여기에는 Central arteriole로부터 멀고 FDCs는 B cell과 contact하기 위해 긴 과정을 가진다. follicular dendritic cell(FDCs)는 백혈구가 아니다. 왜냐하면 bone marrow precursor로부터 온것이 아니고 MHC class2를 발현하지 않고 식세포작용도 하지 않기 때문이다. 그대신, FDCs는 항원을 잡아서 Immune complex를 형성한다. (immune complex에는 항원, 항체, 보체가 있다. ) immune complex는 B cell에 의해서 항원이 인지될때 FDCs 표면에 나타난다.

T cell zones은 bone marrow-derived dendritic cells(= interdigitating dendritic cells) 로 구성된다. 

여기에는 dendritic cell의 2가지 Subtypes이 존재한다.(구별방법은 surface protein의 특성에 따라서 종류가 달라짐)

1) CD8 chin을 발현하는 dendritic cell 

2) CD8을 발현안하는 dendritic cell 그러나 CD11b:CD18은 발현하는 dendritic cell- integrin으로 macrophage도 발현함

 림프절에도 spleen처럼 b cell과 t cell을 위한 공간이 따로 있다.

Spleen 처럼 B cell follicles은 림프절 outer capsule 부분에 위치해있고 T cell은 follicle을 감싸는 paracortical area에 존재한다. 그러나, Spleen과 달리, 림프절은 blood system과 lymphatic system을 연결하는 부분이 있다.

림프는 afferent lymphatic vessels을 통해서 림프절을 수행하고 subcapsular spaced 들어가며 (spleen 에서 marginal sinus)그리고 항원을 데리고오며 조직으로부터 항원을 먹고 들어온 dendritic cell을 데리고 온다.

T cell과 B cell은 high endothelial venules (HEVs)이라는 특별한 혈관을 통해서 림프절로 들어오며 HEV은 T cell zone에서 발견된다.

 

 

 

mucosa-associated lymphoid tissues (MALTs)은 신체의 epithelial surface와 연관되며 감염으로부터 방어하는 physical barrier이다.

Peyer’s patches는 MALT의 한부분으로  장의 상피조직 아래에 분포되어있음. B cell follicile과 T cell zone을 가지고있으며 epithelium 중간에 M cell이라는게 있는데  antigen과 pathogen을 gut lumen으로부터 직접적으로 적응하는 채널이다.

Peyer’s patches와 tonsil(편도)는 IgA를 생성하게끔하는 특별한 장소가 있다.

 

 

9-2 The development of secondary lymphoid tissues is controlled by lymphoid tissue inducer cells and proteins of the tumor necrosis factor family. 
2차 면역 조직의 발달은 tumor necrosis factor family의 단백질과 lymphoid tissue inducer 세포에 의해서 조절된다.

림프관은 혈관에서 유래하는 내피 세포에서 배아 발달 중에 형성된다. 초기 정맥 계통에 있는 몇몇 내피 세포는 homeobox transcription factor Prox1을 발현한다. 이 세포는 정맥에서부터 만들어지고, 멀리 이동하며 림프 혈관의  네트워크를 형성하기 위해 reassociate한다.

Prox1이 결여된 마우스는 일반적인 동맥 및 정맥이있지만 림프계를 형성 못 한다. 이걸보면서 이 prox1 전사인자가  lymphatic endothelium의 정체성을 확립에 중요하다는 것을 알수있다. 림프관이 형성됨에 따라 phoid tissue inducer cell(LTi)이라고 불리는 조혈 세포(hematopoietic cells)는 태아 간에서 발생하고 혈류에서 미래의 림프절 및 Peyer’s patch 부위로 운반된다.

LTi 세포는 림프절 및 peyer’s patch을 형성하는데 이를 위해서 stromal cell(기질세포- 결합조직이나 혈관 등을 말합니다. 반대로 실질세포(parenchymal cell)가 있는데 이 실질세포는 어떤 장기에서 그 장기의 고유한 기능을 수행하는 세포(; 예를 들어 침샘이라면 침을 분비하는 샘세포)를 의미합니다. 즉, 기질세포는 이 실질세포 주변의 세포들입니다.)과 상호작용하고 cytokine과 chemokines의 production을 유도한다.  종양 괴사 인자 (TNF)와 / cytokine의 TNF 수용체 (TNFR)은 LTi 세포와 stromal cell 사이의 상호 작용에 중요하게 관여하는 것으로 판명된다.

The role of TNF family members in the development of peripheral lymphoid organs.

이차 림프 조직의 형성에서 cytokine역할은 TNF-family ligand or 그 수용체가 knockout mice 에서 비활성화되었다고 입증되었다. (위에 그림). 이 knockout mice 복잡한 표현형을 가지고 있는데 개별 TNF-family protein이 multiple recepto에 binding할수도 있고, 반대로, 많은 수용체가 하나 이상의 리간드를 묶을 수 있다. 그리고, TNF-family protein 사이에는 일부 겹치는 기능이나 cooperation이 있다.

림프절 devlopment는  lymphotoxins (LTs) 으로 알려진 TNF-family protein의 발현에 따라 달라지며, 다른 유형의 림프절은 다른 LTs의 신호에 의존한다. LT-⍺3 (LT-⍺ chain 의 soluble homotrimer )은 cervical lymph node(자궁 경부 림프절)과 mesenteric lymph node (장간막 림프절)을 support하고 lumbar(허리), sacral(엉치뼈) 림프절의 발달에도 영향을 준다. 이 모든 림프절은 점막 부위를 흐른다. LT- ⍺3은  아마도 TNFR-I에 바인딩하여 효과를 발휘합니다. membrane-bound heterotrimer는 LT-⍺의 두 분자와 transmembrane protein인 LT-β 1분자로 구성되어있다.  (즉, LT-⍺2: β1). 이거는종 LT-β receptor 에만 binding 결합하고 다른 모든 림프절의 development를 support한다

Peyer’s patch는 LT-β 가없는 경우 형성되지 않는다. LT knockouts 의 효과는 성인 동물에서 되돌릴 수 없다; 발달과정에 있어서 굉장히 중요한 기간이 있는데 이 기간은  LT-family protein의 부재 또는 억제가 림프절과 Peyer’s patch의 발달을 영구적으로 prevent한다.