Innate lymphoid cell group2에 대한 간략한 설명

 

ILC2의 분화와 표면인자 그리고 사이토카인 

Innate lymphoid cell (ILC)의 종류와 분화

 

Human ILC로 인식된 Natural killer (NK) 세포나 lymphoid tissue inducer (LTi) 세포들 이외에도 추가적으로 다양한 형태의 ILC family 들이 세포의 CD마커와 더불어 전사인자(Transcription factor, TF)와 사이토카인의 발현에 따라 구분되었고, 이들 세포에 대한 기능들이 감염이나 질병과 연관되어 연구되고 있다 

Group 1 ILC는 IL-12와 IL-18자극에 의하여 T-bet과 IFN-gamma를 생산할 수 있는 ILC로 , 감염이나 상처에 의하여 유도된 pathogen associated molecular pattern (PAMP)으로부터 자극되고 주변조직에서 발견된다 

ILC1은 IFN-gamma, perforin과 Eomesodermin (Eomes)를 발현하며 감염된 세포나 비정상적인 암세포 등에 대한 살세포기능을 가지고 있다. ILC1과는 달리 Group 2 ILC는 GATA3의 발현과 더불어 IL-13, IL-15의 발현이 증가하며, IL-25, IL-33과 같은 사이토카인에 의하여 자극을 받는다. 뿐만 아니라, Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)에 대한 자극으로도 동일한 반응이 일어나는데, 알러지에 의한 염증 반응이나, 기생충의 감염에 의한 반응 등으로 ILC2 면역반응이 유도된다.

사람의 경우 ILC2는 말초혈액, 폐, 피부 그리고 지방 세포 등에 서 발견이 되며, 태아의 장 등에서 확인된다 [9]. 그리고 Group 3에 해당하는 ILC3는 RORγT의 발현과 더불어 IL-17, IL-22가 생성되며, 이를 자극하는 사이토카인으로는 IL-1β와 IL-23가 존재한다. ILC3는 태아의 LTi 세포와 이후에 출산 이후 성장하면서 생성되는 ILC3를 포함한다. 마우스의 ILC는 초기에 fetal liver (FL)에서 발달을 하다가, 이후 성체가 되었을 때 골수에서 발달한다 [10]. 골수에서 발달된 CLP는 Lin-Thy1-Sca1loc-KitloFlt3+IL-7Ra+의 표현형을 가진다.

분화 초기의 마우스 ILC 계열의 세포는 Tcf-1을 필요로 하는데, Tcf-1은 Id2, NFIL3의 억제자로 작용을 하고 CLP에서 ILC로의 분화를 위해서는 TOX가 필요로 한다 [10]. 마우스의 실험을 통해 CLP에서 CILP로, 그리고 CHILP를 통해 ILC1, 2 그리고 ILC3로의 분화한다는 것이 확인되었다. 앞서 마우스 연구를 토대로 하여 연구가 되었던 ILC의 분화와 비교하여 human에서의 ILC의 분화에 대한 부분을 정리하여 보면 다음과 같다.

ILC1는 CHILP를 통해 분화를 하지만, NK세포는 CILP을 통해 분화되는 것으로 보고 있다. 좀더 최근 연구에 의하면, 미성숙 ILC1이나 ILC1의 전구 세포인 ILC1p가 NK세포의 초기 발달과정 단계와 겹치는 형태의 표현형을 보이고 있고 이를 토대로 추가적인 연구가 추후 더 진행되어야 할 것으로 보인다. 이러한 의미에서 세포의 분화와 기능을 연구하는데 있어 다양한 표현형 연구가 필요할 것으로 보인다.

ILC2 identification(표면인자)와 발현되는 사이토카인

 

ILC2에서 발현하는 표면 인자의 특징은 다른 ILC에 비하여 CD56 negative의 표현형을 가지고 CRTH2 positive가 특징이며, bone marrow에서 기인한 ILC2의 대표적인 마커인 ST2의 발현도 특징으로 보여진다. ILC2가 발견되는 체내 기관은 다양하다. Lung, gut, skin, lymph node, bone marrow와 adipose tissue가 대표적이며, ILC2를 확인하는데 대표적으로 확인하는 marker는 Lin-, CD25, CD69, CD90 (Thy1), CD127, T1/ST2 (IL33R), ICOS, KLRG1, Sca-1, IL-17BR (IL-25R), CD117 (c-Kit)가 있다.

ILC2 또한 면역반응을 조절하는 세포로서, 앞서 언급된 표면 인자들은 조직의 손상을 인식하거나, 조직의 산도, 대사체, 등 기계적인 스트레스, 병원체의 PAMP, 온도 등 다양한 부분들을 인식할 수 있는 수용체들이 존재한다.

ILC2는 마치 Th2 type 면역세포와 기능적으로 유사하지만, TCR이 없는 상태로 주변 면역세포에 사이토카인과 표면 인자를 토대로 하여 조직으로 침입한 기생충, 바이러스, 알러지 유발원에 대한 자극을 유도한다. ILC2에서 발현하는 사이토카인으로서는 IL-5, IL-13가 있어 B 세포의 체액성 면역반응을 자극, Eosinophil의 항 기생충 반응을 향상, goblet cell에 자극하여 mucosal immune responses를 유도하여 gut에 기계적으로 침입을 억제하는 등의 반응을 유도한다.

이 밖에도 ILC2에서 높게 발현하는 PD-1, ICOS, KLRG1 또한 Th2, Treg, 상피세포 등에 영향을 준다. 앞서 설명한 마커와 사이토카인들을 통해 ILC2를 구분 가능하고, 기능을 확인하기 위하여 사이토카인에 대한 발현을 통해서 ILC2에 대한 활성을 분석한다.

ILC 구분을 위한 표면인자와 사이토카인 발현   

ILC2에서 발현하는 표면 인자의 특징은 다른 ILC에 비하여 CD56 negative의 표현형을 가지고 CRTH2 positive가 특징이며, bone marrow에서 기인한 ILC2의 대표적인 마커인 ST2의 발현도 특징으로 보여진다. ILC2가 발견되는 체내 기관은 다양하다.

Lung, gut, skin, lymph node, bone marrow와 adipose tissue가 대표적이며, ILC2를 확인하는데 대표적으로 확인하는 marker는 Lin-, CD25, CD69, CD90 (Thy1), CD127, T1/ST2 (IL33R), ICOS, KLRG1, Sca-1, IL-17BR (IL-25R), CD117 (c-Kit)가 있다.

ILC2 또한 면역반응을 조절하는 세포로서, 앞서 언급된 표면 인자들은 조직의 손상을 인식하거나, 조직의 산도, 대사체, 등 기계적인 스트레스, 병원체의 PAMP, 온도 등 다양한 부분들을 인식할 수 있는 수용체들이 존재한다. ILC2는 마치 Th2 type 면역세포와 기능적으로 유사하지만, TCR이 없는 상태로 주변 면역세포에 사이토카인과 표면 인자를 토대로 하여 조직으로 침입한 기생충, 바이러스, 알러지 유발원에 대한 자극을 유도한다.

ILC2에서 발현하는 사이토카인으로서는 IL-5, IL-13가 있어 B 세포의 체액성 면역반응을 자극, Eosinophil의 항 기생충 반응을 향상, goblet cell에 자극하여 mucosal immune responses를 유도하여 gut에 기계적으로 침입을 억제하는 등의 반응을 유도한다. 이 밖에도 ILC2에서 높게 발현하는 PD-1, ICOS, KLRG1 또한 Th2, Treg, 상피세포 등에 영향을 준다. 앞서 설명한 마커와 사이토카인들을 통해 ILC2를 구분 가능하고, 기능을 확인하기 위하여 사이토카인에 대한 발현을 통해서 ILC2에 대한 활성을 분석한다.